Un grupo de bioinformáticos rusos han propuesto una nueva arquitectura de red neuronal capaz de evaluar cuán bien se ha escogido un ARN guía para un experimento de edición de genes.

Su enfoque facilitará una modificación del ADN más eficiente con el popular método CRISPR/Cas y, por lo tanto, ayudará a desarrollar nuevas estrategias para crear organismos modificados genéticamente y encontrar formas de tratar trastornos hereditarios graves.

CRISPR/Cas

Los investigadores de Skoltech dirigidos por Konstantin Severinov han utilizado el aprendizaje profundo, los procesos gaussianos y otros métodos para hacer que la selección de los ARN guía óptimos sea más precisa.

El equipo produjo un conjunto de redes neuronales, es decir, modelos matemáticos entrenables implementados como multiplicación secuencial de matrices: grandes conjuntos de números con una estructura interna compleja. Una red neuronal puede aprender porque tiene "memoria" en forma de números que se alteran de una manera particular cada vez que el sistema completa un cálculo en el modo de entrenamiento.

El equipo entrenó los modelos en diferentes conjuntos de datos que contienen decenas de miles de ARN guía validados experimentalmente que habían mostrado un rendimiento de alta precisión en células humanas y animales.

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Los investigadores propusieron un algoritmo que estima la probabilidad de escisión del ADN para un ARN guía determinado. Las puntuaciones resultantes pueden dirigir el diseño experimental para cualquier aplicación basada en CRISPR/Cas. El equipo utilizó sus redes neuronales para crear un conjunto de ARN guía para realizar cambios precisos en los genes del cromosoma 22 humano. Esto ha sido posible gracias a la alta precisión de la predicción de la frecuencia de división y una función de estimación de la incertidumbre de la predicción, que ninguno de los métodos existentes anteriormente proporcionaba.

Los hallazgos se pueden utilizar para una variedad de aplicaciones de tecnología basadas en CRISPR/Cas, como el tratamiento de trastornos genéticos, tecnologías agrícolas y experimentos de investigación básica.

La medición de los niveles de una gran cantidad de proteínas en plasma a escala poblacional cuando se combina con datos sobre diversidad de secuencias y expresión de ARN aumenta exponencialmente los conocimientos sobre enfermedades humanas.

En un estudio publicado hoy en Nature Genetics, los científicos de deCODE genetics, han utilizado niveles de 5.000 proteínas en plasma dirigidas a una amplia escala poblacional para desentrañar sus determinantes genéticos y su relación con las enfermedades humanas y otros rasgos.

deCODE: descifrando la enfermedad

La proteómica puede ayudar a resolver uno de los principales desafíos en los estudios genéticos: determinar qué gen es responsable del efecto de una variante de secuencia en una enfermedad.

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La selección natural parece preservar lo complejo aunque no tenga una utilidad específica

Utilizando niveles de proteína en plasma medidos con el ensayo de proteómica Somascan, los científicos de deCODE genetics probaron la asociación de 27 millones de variantes de secuencia con niveles plasmáticos de 4.719 proteínas en 35.559 islandeses. Encontraron 18.084 asociaciones entre variantes en la secuencia y niveles de proteínas, donde el 19% son variantes raras identificadas con la secuenciación del genoma completo.

En general, el 93% de las asociaciones son nuevas. Además, replicaron el 83% y el 64% de las asociaciones informadas de los estudios proteómicos plasmáticos más grandes existentes, basados ​​en el método Somascan y el ensayo Olink basado en anticuerpos, respectivamente.

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Un nuevo paso en la creación de organismos artificiales gracias a este microbio

Se analizaron los niveles de proteínas en el plasma en busca de asociaciones con 373 enfermedades y otros rasgos y se obtuvieron 257.490 de tales asociaciones. Integraron asociaciones de variantes de secuencia con niveles de proteínas y enfermedades y otros rasgos, y encontraron que el 12% de alrededor de cincuenta mil variantes informadas se asocian con enfermedades y otros rasgos también se asocian con niveles de proteínas.

Una amplia evidencia clínica ha demostrado que la detección de enfermedades genéticas salva vidas. Por ello, Genomics England, una empresa estatal, ha anunciado recientemente un programa piloto de secuenciación del genoma completo para detectar enfermedades genéticas en 200.000 recién nacidos que parecían estar sanos.

¿Estamos abocados a un mundo así? ¿Debemos secuenciar el genoma de los bebés? Un nuevo estudio, publicado en British Medical Journal, debate sobre las implicaciones técnicas y morales de este gran paso.

Va a pasar, solo debemos decidir cómo

Solo mediante la secuenciación del genoma completo de una persona en una etapa temprana de la vida se puede realizar todo el potencial del diagnóstico genómico, brindando oportunidades para hacer diagnósticos de manera más rápida y precisa y para llevar terapias dirigidas y basadas en genes con un retraso mínimo.

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Nuestros antepasados fueron víctimas de una mutación genética que les quito algo de forma repentina e inesperada: la cola

La secuenciación rutinaria del genoma en los recién nacidos eventualmente sucederá, pero en lugar de evaluar a los recién nacidos para todas las enfermedades, en el estudio se aboga por una implementación por fases, donde la secuencia del genoma se genera al nacer y, con el tiempo, las variantes se revelan secuencialmente a las edades apropiadas para ayudar a reducir la carga de los trastornos genéticos.

Tal despliegue de información genómica debe ser guiado por órganos de supervisión, con consentimiento informado y exclusiones apropiadas, explican. También debe residir en un repositorio vinculado a su historial médico, fácilmente accesible para los proveedores de atención médica y disponible para un nuevo análisis a fin de mantenerse al día con el conocimiento creciente.

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Se desarrolla una biblioteca de células madre pluripotentes inducidas por humanos de seres humanos sanos para estudiar enfermedades

Para darse cuenta de los beneficios anticipados de la secuenciación rutinaria del genoma del recién nacido, dicen que es necesario avanzar en varias áreas, incluida la calidad de los datos, la gestión adecuada de la información y los sistemas de apoyo a las decisiones clínicas.

Las células madre pluripotentes inducidas (normalmente abreviadas como células iPS, por sus siglas en inglés: "induced Pluripotent Stem" ) son un tipo de células madre con características pluripotenciales (capaces de generar la mayoría de los tejidos).

Ahora, una biblioteca de líneas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) bien caracterizadas de humanos clínicamente sanos ha sido desarrollada por investigadores de Mount Sinai. Esta biblioteca de líneas de hiPSC con equilibrio de género, racial y étnicamente diversa se generó a partir de 40 hombres y mujeres clínicamente sanos de entre 22 y 61 años.

Desarrollo de futuros fármacos

Esta biblioteca puede servir como un recurso valioso de controles normales para el desarrollo humano in vitro, estudios de asociación genotipo-fenotipo, muchas enfermedades y evaluaciones de respuesta a fármacos.

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Ahora ya podemos editar células madre directamente en el cuerpo del paciente

Por ello, la investigación es un importante desarrollo tecnológico de modelos precisos basados ​​en células que se pueden utilizar para el descubrimiento de fármacos y la predicción de efectos adversos de los mismos.

Si bien el estudio que genera las líneas celulares no tiene un impacto directo en la atención o el tratamiento del paciente, la biblioteca puede respaldar el modelado riguroso de la enfermedad, la evaluación precisa de las respuestas del paciente a los medicamentos y los estudios futuros de asociación genotipo-fenotipo.

Los metabolitos son sustancias que se fabrican o usan cuando el cuerpo descompone alimentos, medicamentos o sustancias químicas durante el metabolismo. Su alteración podría estar detrás de las migrañas.

Es al menos lo que sugiere un nuevo estudio genético llevado a cabo por investigadores del Centro QUT de Genómica y Salud Personalizada y que ha sido publicado en The American Journal of Human Genetics.

Tres niveles de metabolitos

Las relaciones observadas entre los factores genéticos que influyen en los niveles de metabolitos en sangre y el riesgo genético de migraña sugieren una alteración de los metabolitos en personas con migraña. El equipo identificó vínculos genéticos causales con tres niveles de metabolitos en sangre que aumentan el riesgo de migraña:

• Niveles más bajos de DHA, un omega-3 conocido por reducir la inflamación. Las personas con migraña tenían niveles más altos de ácidos grasos de menor longitud a excepción del ácido docosahexaenoico (DHA), un omega-3 de cadena muy larga que protege contra la migraña.
• Niveles más altos de LPE (20: 4), una sustancia química que bloquea una molécula antiinflamatoria.
• Niveles más bajos de un tercer metabolito, actualmente no caracterizado, llamado X-11315.

Estos vínculos genéticos ahora podrían ser el objetivo de futuras investigaciones y ensayos clínicos para desarrollar y probar compuestos que influyeron en los niveles de metabolitos y previnieron la migraña.

El cuerpo humano está lleno de taras, dista de ser perfecto, ni siquiera es armónico, porque es producto de una evolución azarosa y ciega, en palabras de Richard Dawkins. La evolución no tiene que ver con la perfección, sino con lo que el Nobel Herb Simon llamó “satisficing” (satisfacer de manera suficiente), obteniendo un resultado y conformándose con él.

Por ello, hay rasgos anatómicos del cuerpo humano que no sirven para nada o para casi nada. Algunos los hemos perdido, otros siguen ahí. Son los llamados órganos vestigiales. Órganos cuya función original se ha perdido durante la evolución. Entre los que hemos perdido, uno bastante sorprendente es la cola.

La pérdida de la cola

Nuestros antepasados tenían cola, y este apéndice se mantuvo durante millones de años. Esto ya de por sí es sorprendente, como lo es que la hayamos perdido. ¿Acaso no era eficaz para nada? La cuestión es que su pérdida no fue gradual, sino que se perdió de forma inopinada debido a una mutación genética, tal y como sugiere un nuevo estudio llevado a cabo por un equipo de genetistas de la Universidad de Nueva York. Esto ocurrió hace unos 25 millones de años.

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Partes de tu cuerpo que no sirven para nada o para casi nada (I)

Los proyectos de secuenciación del genoma de primates han hecho posible la identificación de vínculos causales entre cambios genotípicos y fenotípicos, y permitir la búsqueda de elementos genéticos específicos de hominoides que controlan el desarrollo de la cola.

La mutación está en un gen llamado TBXT, que codifica un factor de transcripción involucrado en el desarrollo embrionario. El TBXT fue uno de los primeros genes que descubrieron los científicos hace más de un siglo. En aquel entonces, muchos investigadores buscaban genes bombardeando a animales, plantas y microbios con rayos X, con la esperanza de que las mutaciones crearan un cambio visible.

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Una genetista está estudiando la longevidad de los murciélagos para descubrir beneficios para los humanos

Pero si bien este descubrimiento arroja luz sobre cómo los simios perdieron la cola, por qué lo hicieron es otra cuestión completamente distinta. "Esa es la siguiente pregunta pendiente: ¿cuál sería la ventaja?" "Debemos haber tenido un beneficio claro por perder la cola, ya sea por una mejor locomoción o por otra cosa".

Tiene que haber alguna, si tenemos en cuenta que esta mutación también conlleva una desventaja: aumento de desarollo de anomalías espinales parecidas a la espina bífida (de hecho, se especula que la tasa relativamente alta de espina bífida entre los humanos es una reliquia persistente de la pérdida de nuestra cola).

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Se encuentra vínculo potencial entre el alcoholismo, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos

Todo lo cual, subraya las palabras que un día escribió el Premio Nobel François Jacob, la evolución se parece a un manitas "que … a menudo sin saber qué a va a producir … utiliza todo aquello que encuentra a su alrededor, cartones viejos, trozos de cordel, fragmentos de madera o metal, para crear algún tipo de objeto viable … es un conjunto de piezas dispares unidas cuando y donde surgió la oportunidad".

Emma Teeling, una genetista del University College Dublin, estudia la excepcional longevidad de los murciélagos con la esperanza de descubrir beneficios para los humanos.

Los murciélagos no solo viven más que otros animales de su tamaño, sino que también se mantienen saludables por más tiempo y pueden albergar patógenos como el ébola o los coronavirus sin enfermarse.

El secreto de los telómeros

Por lo general, en la naturaleza existe un patrón, casi una ley: los organismos pequeños viven muy rápido y mueren jóvenes como consecuencia de un metabolismo realmente rápido. Los murciélagos son únicos, son algunos de los mamíferos más pequeños, pero pueden vivir durante un tiempo extraordinariamente largo. Parece que han desarrollado mecanismos para ralentizar el proceso de envejecimiento.

La genetista analizó sus telómeros. También los humanos tenemos telómeros: en el extremo de cada uno de sus cromosomas en sus células tiene estas tapas protectoras, como el parachoques de un automóvil, y cada vez que sus células se replican, se acortan cada vez más.Pero en los murciélagos más longevos, como los murciélagos con orejas de ratón, los telómeros no se acortan con la edad. Pueden proteger su ADN:

Secuenciamos genes de murciélagos jóvenes, de mediana edad y mayores y lo que encontramos fue extraordinario: aumentan su capacidad para reparar su ADN con la edad y reparar el daño que causa la vida. La nuestra disminuye. A medida que envejecemos, tenemos artritis, sufrimos de inflamación, los murciélagos no parecen hacer esto y la pregunta es ¿cómo? Entonces descubrimos que reparan el daño a su ADN y también pueden modular su respuesta inmune, manteniéndola equilibrada entre las respuestas antivirales y antiinflamatorias. Compartimos los mismos genes que los murciélagos, con ligeros retoques y modificaciones. Imagínese que si encontramos el pequeño gen controlador que regula estos efectos, podríamos fabricar un fármaco para imitarlo en humanos.

Según un nuevo estudio publicado en Nature por parte de investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, hay un vínculo potencial entre el alcoholismo, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.

Estamos ante el primer estudio de este tipo en el campo de la genética de la adicción utilizando un enfoque multiómico (las ciencias ómicas se centran en el estudio de grandes conjuntos de moléculas biológicas) para proporcionar una gran lista de genes candidatos causales asociados con el consumo de alcohol.

Enfoque multiómico

Si bien estudios anteriores han identificado loci (regiones genéticas) asociadas con el consumo de alcohol, este estudio tuvo como objetivo identificar las variantes y los genes en sí mismos.

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El equipo de investigación integró datos multiómicos, utilizando métodos basados ​​en la aleatorización mendeliana en los datos transcriptómicos y epigenómicos más grandes disponibles de tejidos cerebrales y células mieloides. Utilizando datos derivados de estos tejidos, el equipo trazó un mapa e identificó posibles variantes y genes candidatos, incluidos los genes SPI1 y MAPT, asociados con el alcoholismo.

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También se ha encontrado que SPI1 y MAPT están asociados con la susceptibilidad a otros trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos, como la depresión y la enfermedad de Alzheimer. Según la autora principal, Alison Goate, profesora de Genética y Ciencias Genómicas y Neurociencias en Mount Sinai:

Este trabajo podría conducir a terapias novedosas para el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol.

Con el transcurrir del tiempo, todas las células humanas acumulan mutaciones, lo que da como resultado lo que se llama mosaicismo, una condición en la que diferentes células de la misma persona tienen diferentes secuencias de ADN. El mosaicismo ocurre en todos los seres humanos, pero en su mayoría pasa desapercibido.

Cuando se produce mosaicismo en el esperma humano, las mutaciones pueden afectar tanto al hombre como a las generaciones posteriores. Un nuevo estudio publicado en Cell, describe un nuevo método para observar y contar estas mutaciones, y utilizar estos datos para predecir el probable impacto de estas mutaciones en los futuros hijos.

1 de cada 15

El estudio informa que es probable que 1 de cada 15 hombres sea portador de mutaciones en su esperma que podrían afectar negativamente a su descendencia. Investigaciones anteriores sugirieron que los hombres mayores tienen un mayor riesgo de ciertas enfermedades en sus hijos, como el trastorno del espectro autista (TEA) y algunas formas de defectos de nacimiento. En el último estudio, los investigadores compararon el esperma de hombres mayores con hombres más jóvenes para determinar las diferencias en las mutaciones.

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Descubrieron que las mutaciones detectables no diferían en número, lo que sugiere que estas mutaciones crean un riesgo estable de enfermedad en la descendencia. Los hallazgos también indicaron que es más probable que las mutaciones asociadas con la edad surjan en células de un solo espermatozoide, que ocurren por debajo de los niveles actuales de detección. Se el coautor Xiaoxu Yang:

Descubrimos que cada eyaculación de un hombre muestra un promedio de 30 mutaciones. Casi todos estos se encontraron en muestras seriadas de un período de seis a 12 meses, mientras que la mayoría de las mutaciones estaban completamente ausentes en una muestra de saliva o sangre.

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Las investigaciones futuras, dijeron los autores, se centrarán en identificar las causas de las mutaciones que surgen en los hombres mayores y las exposiciones ambientales que podrían explicar los aumentos observados en las mutaciones. El equipo está reclutando familias donde un niño tiene una enfermedad debido a una nueva mutación y donde el padre puede donar una muestra de esperma para buscar evidencia de la mutación.

A pesar de que el genoma del ratón es desordenado, atípico y poco se parece al del resto de mamíferos, su estudio meticuloso ha servido para entender cómo envejecen o su susceptibilidad al cáncer, hallazgos que tienen grandes implicaciones para los humanos. Si hemos conseguido todo eso con los ratones, ¿qué pasaría si buscáramos un animal que albergue un genoma que se parezca y se comporte más como el humano?

Eso es lo que proponen expertos en genéticos de la Universidad de Missouri, que sostienen que, aparte de los primates, la equivalencia genómica gato-humano es una de las más cercanas que se pueden conseguir, y están dando inicio a un fértil aunque aún marginal campo de investigación.

Uno de más de la familia

Los investigadores están extrayendo fragmentos de ADN de las células de las mejillas de los gatos, utilizando pequeños cepillos de alambre que giran en la boca de los animales, a fin de causar la mínima molestia. Este interés en su genoma resulta particularmente conveniente si tenemos en cuenta que, además de la arquitectura genética, los gatos comparten nuestros hogares, nuestras dietas, nuestros comportamientos, muchas de nuestras plagas microscópicas y algunas de las enfermedades crónicas, incluida la diabetes y los problemas cardíacos.

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Es decir, que si pudiéramos empezar a descubrir por qué suceden esas cosas en algunos gatos, pero no en otros, tal vez los humanos y los felinos también podrían compartir algunos de esos hallazgos en beneficio de la salud mutua.

Por el momento, se están mapeando los genomas felinos. Los gatos no pueden decirnos cuándo están enfermos, pero un estudio de la genómica felina podría allanar el camino para la medicina de precisión en gatos, gracias a la cual los veterinarios pueden el riesgo genético de diferentes enfermedades a fin de intervenir lo antes posible, tal y como ya hacemos en algunos campos de la salud humana.

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Debido a que los humanos y los gatos padecen algunas de las mismas enfermedades, identificar sus indicadores genéticos también podría ser bueno para nosotros. Los gatos pueden desarrollar, por ejemplo, un trastorno neurológico similar a la enfermedad de Tay-Sachs, una enfermedad que acaba con la vida de los niños, y la terapia génica parece hacer maravillas contra la enfermedad en los gatos, así que solo queda adaptar un tratamiento para sus análogos en los niños.

Los gatos también nos pueden permitir leer mejor nuestro propio genoma. Ya sabemos que la forma y la estructura de un genoma, y ​​la disposición de los genes en su interior, influyen a propósito de cómo se expresa el contenido. Si los genes de los gatos están organizados como los nuestros, tal vez también estén regulados como los nuestros.

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Si entrecierras los ojos, le caerás mejor a tu gato: no es broma

Los ratones son fáciles y baratos de criar y alojar en laboratorios, y ya han tenido una gran ventaja en la investigación científica. Es poco probable que los gatos los superen. A lo mejor sí que superan a los pueblos, porque, si bien estos están especialmente predispuestos a trabajar con humanos (los gatos tienden a ser más hoscos y reservados), las razas de perros han sido tan aisladas genéticamente que sus poblaciones no son diversas, por lo que no son un modelo tan bueno para los humanos.

Sea como fuere, estudiar a los gatos probablemente nos proporcionará conocimientos que difícilmente podremos obtener de otra manera. Y esos conocimientos no solo mejorarán la salud humana, sino también la salud gatuna, algo que alegrará a quienes consideran a los gatos como un miembro más de la familia: